CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Levetiracetam NeuroPharma, 100 mg/ml, roztwór doustny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 100 mg lewetyracetamu (Levetiracetamum)

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy ml roztworu zawiera 1,5 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E 218), 0,3 mg propylu parahydroksybenzoesanu (E 216) i 135 mg maltitolu (E 965).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.l

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny

Przezroczysty, bezbarwny lub lekko brązowy roztwór

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Levetiracetam NeuroPharma jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadówczęściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 latz nowo rozpoznaną padaczką.

Produkt Levetiracetam NeuroPharma jest wskazany jako terapia wspomagająca:

- w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży,

dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką;

- w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą

padaczką miokloniczną;

- w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie:

Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat:

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóchtygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej, dawkędobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosi1500 mg dwa razy na dobę.

Terapia wspomagająca: dorośli (w wieku ≥ 18 lat) i młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej:

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki możnarozpocząć w pierwszym dniu leczenia.

page 1 of 19

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwarazy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mgdwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

Zakończenie stosowania leku:

Jeśli leczenie lewetyracetamem ma być zakończone, zaleca się jego stopniowe odstawianie [np.

dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, co

dwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała

poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno być większe niż o 10 mg/kg mc. dwa razy na

dobę, co dwa tygodnie; niemowlęta (w wieku do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno być

większe niż o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie].

Szczególne grupy pacjentów:

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat):

U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz„Zaburzenia czynności nerek” poniżej).

Zaburzenia czynności nerek:

Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.

U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać

z tabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr.) w ml/min. Klirens kreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl)

u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem:

CLkr (ml/min) =

[140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg)

72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) (x 0,85 dla kobiet)

Następnie należy określić CLkr dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru:

CLkr (ml/min)

CLkr (ml/min/1,73 m²) = Powierzchnia ciała (m²) x 1,73

Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną

czynnością nerek:

Grupa Klirens kreatyniny Dawka i częstość stosowania

(ml/min/1,73 m²)

Czynność prawidłowa ≥80 500 do 1 500 mg dwa razy na dobęNiewielkie zaburzenie czynności 50-79 500 do 1 000 mg dwa razy na dobęUmiarkowane zaburzenie 30-49 250 do 750 mg dwa razy na dobęczynności

Ciężkie zaburzenie czynności <30 250 do 500 mg dwa razy na dobęSchyłkowa niewydolność nerek, - 500 do 1 000 mg jeden raz na dobę (2)pacjenci poddawani dializie (1)

(1) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg.

(2) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg.

U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności odczynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Niniejsze zalecenie jest opartena badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73 m² można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza):

CLkr (ml/min/1,73 m²) =

Wzrost (cm) x ks

Stężenie kreatyniny (mg/dl)

page 2 of 19

ks = 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks = 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks = 0,7 u młodzieży płci męskiej

Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg z zaburzonączynnością nerek:

Grupa Klirens kreatyniny Dawka i częstość stosowania (1)

(ml/min/1,73 m²)

Niemowlęta od 1 Niemowlęta i do poniżej 6 dzieci od 6 do 23miesięcy miesięcy, dzieci i młodzież o masie

ciała mniejszej niż 50 kg

Czynność prawidłowa ≥80 7 do 21 mg/kg mc. 10 do 30 mg/kg

(0,07 do 0,21 ml/kg mc. (0,10 do 0,30 mc.) dwa razy na ml/kg mc.) dwa dobę razy na dobę

Niewielkie zaburzenie czynności 50-79 7 do 14 mg/kg mc. 10 do 20 mg/kg

(0,07 do 0,14 ml/kg mc. (0,10 do 0,20 mc.) dwa razy na ml/kg mc.) dwa dobę razy na dobę

Umiarkowane zaburzenie 30-49 3,5 do 10,5 mg/kg 5 do 15 mg/kg mc.czynności mc. (0,035 do (0,05 do 0,15 ml/kg 0,105 ml/kg mc.) mc.) dwa razy na

dwa razy na dobę dobę

Ciężkie zaburzenie czynności <30 3,5 do 7 mg/kg mc. 5 do 10 mg/kg mc.

(0,035 do 0,07 (0,05 do 0,10 ml/kg ml/kg mc.)dwa mc.) dwa razy na razy na dobę dobę

Schyłkowa niewydolność nerek, - 7 do 14 mg/kg mc. 10 do 20 mg/kgpacjenci poddawani dializie (0,07 do 0,14 ml/kg mc. (0,10 do 0,20 mc.) jeden raz na ml/kg mc.) jeden

dobę (2) (4) raz na dobę (3) (5)

(1) W przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek, które nie są wielokrotnością 250 mg i zalecanej dawkinie można osiągnąć przez przyjęcie kilku tabletek, oraz u pacjentów niezdolnych do połykania tabletek,należy stosować Levetiracetam NeuroPharma w postaci roztworu doustnego.

(2) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.).

(3) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.).

(4) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.).

(5) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.).

Zaburzenia czynności wątroby:

U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzebydostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny możenie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu, zalecasię zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi<60 ml/min/1,73 m².

Dzieci i młodzież:

Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc, w zależności od wieku, masyciała i dawkowania.

page 3 of 19

Lewetiracetam NeuroPharma w postaci roztworu doustnego jest postacią produktu leczniczegozalecaną do stosowania w tej grupie pacjentów. Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiedniedo początkowego leczenia dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych dopołykania tabletek ani do podawania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkachnależy stosować Levetiracetam Neuropharma w postaci roztworu doustnego.

Monoterapia:

Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania lewetyracetamu w monoterapii u dzieci

i młodzieży w wieku poniżej 16 lat.

Nie ma dostępnych danych.

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg:

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc.dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawkio 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Dawka u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych.

Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży:

Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna:

10 mg/kg mc. dwa razy na dobę 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę

6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1 500 mg dwa razy na dobę(1) U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie lekiem LevetiracetamNeuroPharma, 100 mg/ml, roztwór doustny.

(2) Dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy:

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 21 mg/kg mc.dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawkio 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.Leczenie niemowląt należy rozpoczynać od podawania produktu leczniczego LevetiracetamNeuroPharma, 100 mg/ml, roztwór doustny.

Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy:

Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna: 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę 21 mg/kg mc. dwa razy na dobę

4 kg 28 mg (0,3 ml) dwa razy na dobę 84 mg (0,85 ml) dwa razy na dobę5 kg 35 mg (0,35 ml) dwa razy na dobę 105 mg (1,05 ml) dwa razy na dobę7 kg 49 mg (0,5 ml) dwa razy na dobę 147 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę

Dostępne są 3 opakowania:

- Butelka 300 ml ze strzykawką doustną 10 ml (do podawania do 1000 mg lewetyracetamu), z podziałką co 0,25ml (odpowiadająca 25 mg)

Opakowanie to powinno być przepisane dla dzieci w wieku 4 lat i starszych, młodzieży i dosołych.

page 4 of 19

- Butelka 150 ml ze strzykawą doustną 3 ml (do podawania do 300 mg lewetyracetamu) z podziałką co 0,1 ml (odpowiadająca 10 mg)

W celu zapiewnienia podania odpowiedniej dawki, opakowanie to powinno być przepisane dlaniemowląt i dzieci od 6 miesiecy do 4 lat.

- Butelka 150 ml ze strzykawką doustną 1 ml (do podawania do 100 mg lewetyracetamu) z podziałką co 0,05 ml (odpowiadająca 5 mg)

W celu zapewnienia podania odpowiedniej dawki, opakowanie to powinno być przepisane dla niemowląt powyżej 1 miesiaca do 6 miesięcy,

Sposób podawania:

Roztwór doustny można rozcieńczyć w szklance wody lub w butelce dziecka. Roztwór może byćprzyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Po podaniu doustnym lewetyracetam może pozostawiaćgorzki smak.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, hydroksybenzoesanumetylu 4 (E 218), hydroksybenzoesanu propylu 4 (E 216) lub na którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności nerek:

Podawanie lewetyracetamu pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniegodostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ocenę czynnościnerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).

Ostre uszkodzenie nerek:

Stosowanie lewetyracetamu wiązało się bardzo rzadko z ostrym uszkodzeniem nerek, z czasem wystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.

Liczba krwinek:

Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia,małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu, występujące zazwyczaj napoczątku leczenia. Zaleca się badanie morfologii krwi u pacjentów znacznie osłabionych, z gorączką,nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa:

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywanoprzypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analizawyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniemprzeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowaniamyśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany.

Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli orazzachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunom

page 5 of 19

pacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli orazzachowania samobójcze.

Nietypowe i agresywne zachowania

Lewetyracetam może powodować objawy psychotyczne i zaburzenia behawioralne, w tym drażliwość

i agresywność. Pacjenci leczeni lewetyracetamem powinni być monitorowani pod kątem rozwoju

objawów psychiatrycznych sugerujących istotne zmiany nastroju i (lub) osobowości. W przypadku

zauważenia takich zachowań należy rozważyć dostosowanie leczenia lub jego stopniowe zaprzestanie.

Jeżeli rozważane jest przerwanie leczenia, należy zapoznać się z punktem 4.2.

Dzieci i młodzież:

Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie.Długotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie

i potencjalny wpływ na płodność pozostają jednak nieznane.

Substancje pomocnicze

Hydroksybenzoesan metylu 4 (E 218) i hydroksybenzoesan propylu 4 (E 216) mogą powodować reakcjealergiczne (prawdopodobnie opóźnione).

Levetiracetam NeuroPharma, 100 mg/ml, roztwór doustny zawiera maltitol

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze:

Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych

u dorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innychstosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasuwalproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe lekiprzeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kgmc./dobę nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji zinnymi produktami leczniczymi.

Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (w wieku od 4 do 17 lat)z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miaławpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny

i walproinianu. Dane wskazywały jednak na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieciprzyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki niejest wymagane.

page 6 of 19

Probenecyd:

Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, niewpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostajeniewielkie.

Metotreksat:

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metrotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu,powodując wzrost stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji do poziomu potencjalnietoksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należy starannie monitorować stężeniemetotreksatu i lewetyracetamu.

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne:

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środkówantykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężeniehormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowy pozostawałniezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz zwarfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Leki przeczyszczające:

Zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszonej skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnymdoustnym podaniu lewetyracetamu z makrogolem, osmotycznym lekiem przeczyszczającym. Dlategonie należy przyjmować makrogolu doustnie na godzinę przed i godzinę po zastosowaniulewetyracetamu.

Żywność i alkohol:

Żywność nie zmieniała stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona.

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. U kobiety, któraplanuje zajść w ciążę, należy ocenić leczenie lewetyracetamem. Tak jak w przypadku wszystkichleków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego przerywania leczenia lewetyracetamem,ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia, które mogą miećpoważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli tylko możliwe, preferuje sięmonoterapię, gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) może wiązać sięz większym ryzykiem wad wrodzonych niż podczas monoterapii, w zależności od zastosowanychdodatkowych leków przeciwpadaczkowych.

Ciąża:

Szeroki zakres danych z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących ciężarnych kobietprzyjmujących lewetyracetam w monoterapii (ponad 1800, w tym ponad 1500 przyjmujących go wpierwszym trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wadrozwojowych. . Nie wskazują to zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wad rozwojowych, .Dane dotyczące neurorozwoju dzieci narażonych in utero na monoterapię produktem LevetiracetamNeuroPharma są ograniczone, jednakże bieżące badania epidemiologiczne (z udziałem około 100dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych lub opóźnienia w rozwoju.

page 7 of 19

Lewetyracetam można stosować w ciąży, jeśli po dokładnym przeanalizowaniu sytuacji zostanie touznane za klinicznie konieczne. W takich przypadkach zaleca się przyjmowanie najniższej skutecznejdawki

Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu.Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży.

Zmniejszenie stężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresuwyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam należy zapewnićodpowiednie postępowanie kliniczne.

Karmienie piersią:

Lewetyracetam przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane.Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczeniekarmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem.

Płodność:

W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane ryzyko u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczaszwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze stronyośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zalecasię ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Nie zaleca sięprowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta dowykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa:

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła,senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Przedstawiony poniżej profil działań niepożądanychsporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo wewszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom. Douzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartychbadaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu.Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (doroślii dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dziecii niemowląt w wieku >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżejwedług częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów. Działania niepożądaneuszeregowano według malejącego stopnia ciężkości, a częstość ich występowania określono wnastępujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

page 8 of 19

Klasyfikacja

układów i narządów

MedDRA

Częstość występowania

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

zapalenie

błony

śluzowej

nosa i

gardła

infekcje

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

małopłytkowość,

leukopenia

pancytopenia,

neutropenia,

agranulocytoza

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

jadłowstręt zmniejszenie masy

ciała, zwiększenie

masy ciała

wysypka polekowa

z eozynofilią i

objawami

narządowymi

(zespół DRESS*),

nadwrażliwość

(w tym obrzęk

naczynioruchowy i

anafilaksja)

hiponatremia

Zaburzenia

psychiczne

depresja,

wrogość/

agresywność,

lęk, bezsenność,

nerwowość/draż

liwość

próby samobójcze,

myśli samobójcze,

zaburzenia

psychotyczne,

zaburzenia

zachowania, omamy,

uczucie złości,

splątanie, napady

paniki, chwiejność

emocjonalna/wahania

nastroju, pobudzenie

samobójstwo,

zaburzenia

osobowości,

zaburzenia

myślenia,

majaczenie

Zaburzenia układu

nerwowego

senność,

bóle

głowy

drgawki,

zaburzenia

równowagi,

zawroty głowy

(pochodzenia

ośrodkowego),

ospałość,

drżenie

niepamięć, zaburzenia

pamięci zaburzenia

koordynacji

ruchów/ataksja,

parestezja, zaburzenia

koncentracji uwagi

choreoatetoza,

dyskineza,

hiperkinezja,

zaburzenia chodu,

encefalopatia

Zaburzenia oka podwójne widzenie,

niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i

błędnika

zawroty głowy

(pochodzenia

błędnikowego)

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

kaszel

page 9 of 19

piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka

i jelit

ból brzucha,

biegunka,

dyspepsja,

wymioty,

nudności

zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

nieprawidłowe wyniki

testów wątrobowych

niewydolność

wątroby, zapalenie

wątroby

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

ostre uszkodzenie

nerek

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

wysypka łysienie, wyprysk,

świąd

martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka, zespół

Stevensa-Johnsona,

rumień

wielopostaciowy

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

osłabienie mięśni, ból

mięśni

rabdomioliza i

zwiększenie

aktywności

fosfokinazy

kreatynowej we

krwi*

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

astenia/

zmęczenie

Urazy, zatrucia i

powikłania po

zabiegach

urazy

* Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków, w porównaniu z pacjentami niepochodzącymi z Japonii.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania lewetyracetamu i topiramatu.

W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu.

W kilku przypadkach pancytopenii zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Przypadki encefalopatii zazwyczaj występowały na początku leczenia (w ciągu kilku dni do kilku

miesięcy) i były odwracalne po przerwaniu leczenia.

Dzieci i młodzież

page 10 of 19

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających,lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (sześćdziesięciuz nich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznychkontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniachkontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na tematstosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lek w badaniu bezpieczeństwastosowania w okresie po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Nie zidentyfikowano nowychzagrożeń związanych z bezpieczeństwem stosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką,w wieku poniżej 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupachwiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwau dzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilubezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczącychzachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieżyw wieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnegoprofilu bezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%),wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%),zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1miesiąca do poniżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ramach ogólnego profilubezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów(często, 3,3%).

Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy(ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo,dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ lewetyracetamu na funkcje poznawcze orazneuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, żelewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wynikutestu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang.Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego, w populacjizefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnychu pacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowańagresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniemzwalidowanego narzędzia - Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - AchenbachChild Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam w ramachdługoterminowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednakpogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów,dotyczących zachowań agresywnych, nie były gorsze od wartości wyjściowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

page 11 of 19

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy:

Po przedawkowaniu lewetyracetamu obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.

Postępowanie po przedawkowaniu:

Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lub wywołaniewymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polegana leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe

kod ATC: N03AX14

Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymio działaniu przeciwpadaczkowym.

Mechanizm działania:

Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Wyniki badań in vitro i in vivowskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowychprocesów neurotransmisji.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowo hamującprądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrz neuronów.Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądówbramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiążesię z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzykówsynaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzykówi egzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogówdo białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennychnapadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiempęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktuleczniczego.

Rezultat działania farmakodynamicznego:

Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadówpadaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolitjest nieaktywny.

Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jaki uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG naprzerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu.

page 12 of 19

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania:

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u

dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych,kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawekdobowych wynoszących 1 000 mg, 2 000 mg lub 3 000 mg, podawanych w dwóch dawkachpodzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów,u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej,

w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia),wynosił odpowiednio 27,7%, 31,6% i 41,3% dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mg lewetyracetamu,a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%.

Dzieci i młodzież:

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat) oceniano w badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach podzielonych).

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresuodniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentówotrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na conajmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych.

Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) ocenionow badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów, z okresemleczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawcedobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematustopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawkę: 20 mg/kg mc./dobęstopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca doponiżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę wprzypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa byłapodawana w dwóch dawkach podzielonych.

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów,u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥ 50% w stosunku dowartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przezwyznaczoną odgórnie osobę podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, uktórych przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresiewyjściowym, jak i w okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6%pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne

w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentównapady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowałyprzez co najmniej rok. 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku, z napadami częściowymi, otrzymywałolek w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych; jedynie 13 spośród tych niemowląt byłow wieku poniżej 6 miesięcy.

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów

w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych,przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważnościlewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnychnapadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentówprzydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lublewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności

page 13 of 19

od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonychlewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnicabezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowemogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetamstosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69).

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat

z młodzieńczą padaczką miokloniczną

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat,cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymiróżnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkęmiokloniczną.

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono

u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresieleczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy

u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieżyiniewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionyminapadami toniczno-klonicznymi (PGTC, ang. primarily generalized tonic-clonic seizures),odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczejpadaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczcez napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce3 000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkachpodzielonych.

Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonychlewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczeniastwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4%pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny macharakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu,nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasąi rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i upacjentów z padaczką.

Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenielewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masy ciała.Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.

Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu(stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego).

page 14 of 19

Dorośli i młodzież:

Wchłanianie

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godziny po podaniu.

Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razyna dobę.

Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, a popodawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę Cmax wynosi 43 μg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi.

Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza(< 10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona docałkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

U ludzi lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu (24%dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównego metabolitu, ucbL057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupyacetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jestnieaktywny farmakologicznie.

Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścieniapirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inneniezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki.

Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.

In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównychizomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2),glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadtolewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ naCYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi,digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.Dlatego interakcje produktu Levetiracetam NeuroPharma z innymi substancjami lub innych substancjiz produktem Levetiracetam NeuroPharma są mało prawdopodobne.

Eliminacja

Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.

Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jestwydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki.

W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kgmc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następowąreabsorpcją kanalikową oraz, że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywnewydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej.

Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny.

page 15 of 19

Osoby w podeszłym wieku:

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jest to związaneze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek:

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensemkreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerekzaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu leczniczegoLevetiracetam NeuroPharma, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2).

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania wynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy.

Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.

Zaburzenie czynności wątroby:

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmianyklirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirenslewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek(patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież:

Dzieci (w wieku od 4 do 12 lat):

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym na padaczkęokres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30%większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.

Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat)lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dlastężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin.Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc.

Niemowlęta i dzieci (w wieku od 1 miesiąca do 4 lat):

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym napadaczkę (w wieku od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężeniemaksymalne w osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badańfarmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych(7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96ml/min/kg mc.).

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz zewzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry. Efektten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lattracił znaczenie.

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensulewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymiindukującymi enzymy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnegoszczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowano działanianiepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą mieć znaczenie w

page 16 of 19

praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie, wskazujące na reakcje adaptacyjne, tj.zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych w osoczu.

Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic

i samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) wprzeliczeniu na mg/m²] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetaldevelopment) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym zdwóch badań EFD po zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszeniemasy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowościszkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wadrozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No ObservedAdverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotnośćmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów.

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, po zastosowaniu dawek200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotnątoksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstościąwystępowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAELwyniosła < 200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD wprzeliczeniu na mg/m²).

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów po zastosowaniudawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥ 1800 mg/kgmc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentu zakończeniażywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m²).

W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów niezaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwojulub dojrzewania, po stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD

w przeliczeniu na mg/m²).

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu cytrynian

Kwas cytrynowy bezwodny

Woda oczyszczona

Metylu parahydroksybenzoesan (E 218)

Propylu parahydroksybenzoesan (E 216)

Amonowy glicyryzynian

Glicerol

Maltitol (E 965)

Acesulfam potasowy (E 950)

Aromat Fantasie

Aromat Contramarum

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

page 17 of 19

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu: 6 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka o pojemności 300 ml ze szkła oranżowego (typu III )z zamknięciem z PP/PE zabezpieczającymprzed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku zawierajacym również doustną strzykawkę z podziałkąz PP o pojemności 10 ml i łącznik do strzykawki.

Butelka o pojemności 150 ml ze szkła oranżowego (typu III) z zamknięciem z PP/PE zabezpieczającymprzed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku zawierajacym również doustną strzykawkę z podziałkąz PP o pojemności 3 ml i łącznik do strzykawki.

Butelka o pojemności 150 ml ze szkła oranżowego (typu III) z zamknięciem z PP/PE zabezpieczającymprzed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku zawierającym również doustną strzykawkę z podziałkąz PP o pojemności 1 ml i łącznik do strzykawki.

Opakowania szpitalne 1500 ml (5 x 300 ml lub 10 x 150 ml)

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

neuraxpharm Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-Straße 23

40764 Langenfeld

Niemcy

Tel. +(49) 2173 / 1060 - 0

Faks +(49) 2173 / 1060 – 333

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

19885

page 18 of 19

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 marca 2013 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19.05.2020

page 19 of 19